概述

• 发病率与部位
  • 约85% - 90%发生于胸膜，10% - 15%发生于腹膜
  • 原发性心包和睾丸旁间皮瘤各约占1%
• 诊断基础
  • 基于形态学和免疫组化结果，结合临床、影像学和手术发现
  • 不考虑石棉暴露史，少数情况需分子研究
• 类型及预后
  • 弥漫性间皮瘤：占胸膜和腹膜间皮瘤的99%，特征为浆膜腔弥漫受累，预后差
  • 局限性间皮瘤：占1%，表现为孤立、边界清晰的胸膜或腹膜肿块，积液细胞学阴性，预后较好

形态学分类

上皮样间皮瘤

• 占胸膜间皮瘤60% - 70%，腹膜间皮瘤80% - 90%
• 常见结构模式
  • 管状乳头、小梁状、微乳头、腺瘤样和实性模式
  • 管状乳头、小梁状和腺瘤样模式预后好；微乳头成分或至少50%实性模式预后差，微乳头状模式与淋巴侵犯高发生率相关
• 预后相关特征
  • 坏死与预后差相关；至少50%黏液样形态且实性生长模式少于50%预后好
  • 横纹肌样细胞学特征预后差；多形性细胞学特征行为类似肉瘤样和双相性间皮瘤
  • 肉瘤样间皮瘤中淋巴组织细胞样特征预后好，上皮样肿瘤预后意义不明
  • 透明细胞、蜕膜样、印戒细胞、小细胞和腺样囊性特征无预后意义

肉瘤样间皮瘤

• 占胸膜间皮瘤5% - 15%，腹膜间皮瘤少于5%，预后比上皮样间皮瘤差
• 特征
  • 由浸润性梭形细胞组成，可出现坏死、非典型有丝分裂和异源性成分
• 特殊类型
  • 促纤维增生性间皮瘤：由少细胞的梭形细胞和致密胶原基质组成，至少50%有此特征才能诊断；生长紊乱，有基质浸润，血管缺乏定向，有坏死、细胞性变化和无成熟现象
  • 过渡性特征：生长和细胞形态介于肉瘤样和上皮样之间，预后和转录组学特征与肉瘤样间皮瘤相似

双相性间皮瘤

• 占胸膜间皮瘤15% - 30%，腹膜间皮瘤10% - 20%，预后介于纯上皮样和纯肉瘤样间皮瘤之间
• 诊断标准
  • 切除标本中，每种成分至少占10%；活检标本中，有恶性上皮样和肉瘤样成分即可诊断
  • 肉瘤样成分占比>50%预后可能更差，应报告各成分百分比

分子发病机制

• 常见基因突变
  • BAP1、NF2、CDKN2A、TP53、LATS1/2和SETD2，突变率因肿瘤部位和组织类型而异
• 基因融合
  • 少见，部分年轻腹膜间皮瘤患者有ALK重排或EWSR1::ATF1、EWSR1/FUS::CREB融合；中年腹膜间皮瘤患者有EWSR1::YY1融合报告；ALK重排在胸膜间皮瘤中极罕见
• 关键基因详情
  • BAP1：肿瘤抑制基因，约60%胸膜和70%腹膜间皮瘤中失活，上皮样肿瘤中更常见，胚系突变产生BAP1肿瘤易感综合征
  • CDKN2A：位于chr 9p21位点，约70%胸膜间皮瘤存在纯合缺失，部分病例与上皮样向双相性演变有关，约75% - 90%有CDKN2A缺失的间皮瘤伴有MTAP共缺失
  • NF2：编码Merlin蛋白，双相性和肉瘤样肿瘤中失活更常见，是较晚期事件，肿瘤内异质性常见

确定间皮细胞谱系

• 核心意义：反应性和恶性间皮细胞增生在形态上可与非间皮病变和恶性肿瘤重叠，确定间皮细胞谱系是诊断关键早期步骤
• 免疫染色注意事项
  • 实验室需严格验证；微小活检、有挤压伪像和活检边缘需谨慎解释；避免误判包埋的良性间皮或上皮结构
• 广谱细胞角蛋白
  • 对间皮瘤（包括肉瘤样间皮瘤）高度敏感，可排除梭形细胞肉瘤或黑色素瘤；不能区分良性和恶性间皮增生；反应性间皮基质也呈角蛋白阳性
• 间皮和上皮免疫标记物
  • 间皮标记物：钙视网膜蛋白、CK5或CK5/6、WT1和podoplanin（D2 - 40），对上皮样间皮增生敏感性>80%，对肉瘤样增生敏感性低
  • 上皮标记物：紧密连接蛋白 - 4、MOC - 31和Ber - EP4，对上皮谱系敏感性和特异性>80%
  • 建议：除广谱细胞角蛋白外，使用2种间皮和2种上皮标记物；结果不一致时，扩大免疫面板或更换组织块染色
• 新兴标志物
  • HEG1 和紧密连接蛋白 - 4 或可区分上皮样间皮瘤和非小细胞肺癌；HEG1 未广泛临床应用，表达限制其应用

免疫组织化学鉴别诊断

特定鉴别诊断中的标记物

• 上皮样间皮瘤诊断
  • 区分与肺癌：TTF - 1和Napsin A对肺腺癌特异，WT1对上皮样间皮瘤特异；紧密连接蛋白 - 4、p40 和 p63 对肺鳞癌特异
  • 区分与乳腺癌：雌激素受体、gross cystic disease fluid protein - 15和mammaglobin有用
  • 区分与肾细胞癌：钙视网膜蛋白、D2 - 40和CK5/6是最佳间皮标记物，PAX8或PAX2可区分
  • 区分与浆液性卵巢癌：间皮瘤标记物（钙视网膜蛋白、D2 - 40、CK5/6、WT1、HEG1）高表达，卵巢癌上皮标记物（Claudin - 4、MOC - 31、BG8、雌激素受体、孕激素受体、PAX8、Ber - EP4、B72.3、CEA）高表达
• 肉瘤样间皮瘤诊断
  • 需免疫标记物组合，肉瘤样间皮瘤常一种或多种间皮标记物阴性，且无完全特异标记物
  • D2 - 40和钙视网膜蛋白在50% - 60%肉瘤样间皮瘤中表达，染色可能局灶，特异性有限，在约20% - 25%肉瘤样肺癌中染色阳性
  • Claudin - 4、MOC31和BerEP4对癌肉瘤样区域敏感性低，分别约为33%、38%和23%
  • TTF - 1、Napsin A或p40/p63阳性支持肉瘤样肺癌诊断
  • 70%肉瘤样间皮瘤有弥漫性GATA3表达，局灶表达也可见于肉瘤样肺癌，29%肉瘤样尿路上皮癌和50%肉瘤样（化生）乳腺癌表达GATA3
  • 44% - 69%肉瘤样肾细胞癌PAX8阳性，肉瘤样间皮瘤通常阴性
  • 滑膜肉瘤细胞角蛋白阳性，可用突变特异性SS18 - SSX和SSX - C末端免疫染色或分子确认X;18易位确诊，TLE - 1免疫组化特异性低

组织化学染色

• 有经验从业者很少用组织化学染色区分间皮瘤和癌
• 腺癌胞质上皮黏蛋白经淀粉酶消化过碘酸雪夫（PAS - D）或透明质酸酶处理后阿尔辛蓝染色阳性
• 间皮瘤胞质空泡PAS - D通常阴性，胞质透明质酸阿尔辛蓝染色阳性且可被透明质酸酶消化
• 黏卡红染色在间皮瘤或腺癌中均可阳性，不推荐用于区分

电子显微镜检查

• 新免疫标记物出现降低了电子显微镜在常规诊断中的作用；免疫组化结果模棱两可时，电子显微镜偶尔有助于诊断间皮瘤
• 福尔马林固定的石蜡包埋材料可能适用，微绒毛和张力丝束往往能保存
• 经验减少时，此类病例最好转诊给该领域专家

良恶性间皮增生鉴别

反应性间皮增生与上皮样间皮瘤鉴别

• 形态学是关键，确诊间皮瘤需支持性免疫表型
• 组织浸润是诊断间皮瘤的关键特征，可通过免疫染色突出显示
• 反应性间皮增生：无基质浸润，细胞性局限于间皮表面/胸膜腔，乳头简单，细胞松散成片，坏死罕见，生长均匀
• 上皮样间皮瘤：有基质浸润，细胞密集，乳头复杂，细胞被基质包围，有肿瘤坏死，生长扩张性结节、紊乱

纤维性胸膜炎与促结缔组织增生性间皮瘤鉴别

• 鉴别恶性特征需足够组织，大体手术活检样本通常必要
• 纤维性胸膜炎：生长均匀，无基质浸润，血管垂直排列
• 促结缔组织增生性间皮瘤：生长紊乱，有基质浸润，血管缺乏定向，有坏死、细胞性变化和无成熟现象
• 广谱细胞角蛋白染色可突出显示生长模式和浸润情况
• “假脂肪”需与真脂肪区分，S100蛋白、层粘连蛋白和IV型胶原有助于鉴别

免疫组织化学和分子研究

• 小活检标本仅靠形态学可能无法确诊恶性
• 许多曾认为可区分良恶性间皮增生的免疫染色在个别病例中诊断价值不大
• 免疫组化检测核BAP1缺失、MTAP缺失和FISH检测CDKN2A纯合缺失在良性间皮中不存在，可用于算法式诊断；敏感性取决于肿瘤组织学亚型和原发部位
• BAP1缺失也可支持间皮瘤与某些癌的鉴别诊断，但不具特异性；MTAP缺失在任何报道情况下都无助于区分间皮瘤与其他恶性肿瘤
• 强弥漫性p53免疫染色可在间皮瘤中出现，但敏感性有限
• 纯合或杂合NF2缺失对鉴别反应性间皮增生与间皮瘤具特异性，Merlin免疫组化结果待更多数据支持
• 双相性间皮瘤诊断中，BAP1或MTAP缺失（或FISH检测CDKN2A缺失）在梭形细胞成分中可作为恶性证据

间皮瘤的细胞学诊断

胸腔积液细胞学

• 高达90%弥漫性胸膜间皮瘤患者有胸腔积液，积液细胞学标本常是诊断的首个样本
• 细胞形态学：上皮样间皮瘤有典型细胞学特征，可表现为高细胞性积液伴明显核异型性，或细胞仅轻度异型的积液；细胞内细胞排列、细胞周边隆起、多核细胞、有基底膜核心的乳头样群体和嗜橙黄细胞是间皮瘤的可疑特征；肉瘤样间皮瘤一般不向积液中脱落恶性细胞
• 辅助研究
  • 免疫细胞化学：用于确定间皮细胞谱系和恶性程度，细胞块优于涂片，固定方式影响免疫染色结果
  • 分子检测：BAP1和MTAP免疫细胞化学、CDKN2A FISH用于鉴别间皮瘤和反应性间皮细胞增生；CDKN2A纯合缺失、BAP1和MTAP缺失有高特异性，BAP1免疫细胞化学和CDKN2A FISH联合诊断敏感性为83%；FISH检测NF2缺失对积液细胞学中间皮瘤有特异性，但未广泛应用；EMA、IMP - 3、CD146或GLUT1单独阳性不足以诊断恶性
• 局限性：无法评估间质浸润和肉瘤成分，诊断敏感性30% - 75%，特异性99% - 100%；肉瘤样间皮瘤敏感性更低，不能区分浸润性间皮瘤和原位间皮瘤，需结合临床和影像学结果

非积液细胞学标本

• 包括痰液、支气管冲洗液、灌洗液、刷片和细针穿刺活检（FNAB），在合适临床和影像学背景下可明确诊断
• 细胞形态学：与积液中间皮瘤相似，但某些特征不常见；FNAB更易诊断肉瘤样间皮瘤

其他腹膜间皮病变的形态学特征

腹膜包涵囊肿

• WHO鼓励使用该诊断术语，避免使用多房性间皮瘤；由无明显分层、乳头形成或软组织浸润的扁平间皮细胞衬里的囊肿组成；局部复发率报道不一，BAP1和MTAP保留

高分化乳头状间皮肿瘤

• 主要发生于腹膜，常为偶然手术发现，由细长乳头组成，衬有单层扁平间皮细胞，罕见有丝分裂，无软组织浸润；部分有“浸润性病灶”和多灶性，与复发风险增加相关，恶性转化罕见；BAP1和CDKN2A无改变，多数PAX8阳性

腺瘤样肿瘤

• 小的、边界清晰的结节状病变，常累及子宫和输卵管，与免疫抑制有关；由丰满至扁平的间皮细胞组成，BAP1和MTAP保留，有TRAF7突变报道

不寻常和暂定实体

• 罕见腹膜间皮病变有腹膜包涵囊肿、高分化乳头状间皮肿瘤和腺瘤样肿瘤的混合特征，发病机制和预后不明；“实性乳头状间皮瘤”是暂定实体，建议描述性诊断并结合临床和影像学结果密切随访

分级与分子测序

上皮样胸膜间皮瘤分级

• MSKCC分级系统：根据核异型性和有丝分裂指数评分，综合核分级分为I - III级
• 改良分级系统：分为低级别和高级别，与中位生存时间相关

分子测序

• 大型下一代测序面板肿瘤分子分析有潜力在一次检测中提供诊断、预后和治疗信息
• 目前间皮瘤常规基因组测序仅在部分转诊或学术中心进行，不推荐常规临床使用；免疫组织化学研究仍是首选辅助检测方法，特定病例进行靶向分子研究

分期与预后

胸膜间皮瘤分期

• 采用国际癌症控制联盟和美国癌症联合委员会（AJCC）癌症分期手册第8版TNM系统，用于所有经扩大胸膜切除术/剥脱术或胸膜外肺切除术切除的胸膜间皮瘤
• TNM分期系统评估可切除性，但一般不是预后的良好预测指标；AJCC第8版不包括原位间皮瘤
• 腹膜、心包或睾丸旁间皮瘤无共识TNM分期

病理预后预测因素和治疗反应性

• 2021年WHO分类认识到除肿瘤组织学亚型外的多种重要病理因素
• 预后有利形态学表现：小管乳头状、小梁状和腺瘤样结构；低核分级；高肿瘤相关免疫微环境；富含黏液样基质
• 预后不良因素：微乳头或大于50%实性结构；高核分级；横纹肌样、多形性、过渡性或促结缔组织增生性形态；坏死
• 分子预后因素：CDKN2A纯合缺失和MTAP免疫组化缺失预后差，BAP1免疫组化核缺失是有利预后标志物

遗传易感性与靶向治疗

遗传易感性

• 所有间皮瘤患者应考虑进行生殖系检测，可改善铂类化疗反应和预后，提供新疗法机会和遗传咨询
• 至少12%间皮瘤发生在致病生殖系突变携带者中，BAP1生殖系突变约占一半
• 年轻患者、腹膜疾病患者、低级别上皮样形态和高肿瘤免疫反应肿瘤患者、总体生存时间长患者以及有个人或家族多癌病史患者生殖系易感性更高

靶向治疗

• PARP抑制剂单独或与铂类方案联合用于有生殖系同源重组缺陷的间皮瘤正在评估中
• 纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合用于未治疗的不可切除弥漫性胸膜间皮瘤获FDA批准，主要对非上皮样疾病患者有益
• 常规PD-L1免疫染色目前不适用于间皮瘤
• 少数间皮瘤可检测到ALK重排，ALK融合阳性腹膜间皮瘤患者可用酪氨酸激酶抑制剂靶向治疗；目前无筛查ALK重排的正式指南，年轻患者和腹膜肿瘤患者可考虑进行ALK免疫组化检测

原位间皮瘤

• 原位间皮瘤（MIS）是弥漫性间皮瘤的非侵袭性前体，形态多样，无侵袭和可识别肿块或弥漫性病变
• 诊断：不能仅靠形态学诊断，需免疫组化检测核BAP1缺失和/或FISH或MTAP免疫组化检测CDKN2A纯合缺失；WHO建议对非 resolving 性胸腔积液患者进行胸腔镜评估和大活检标本检测
• 鉴别诊断：包括反应性间皮异型性和高分化乳头状间皮瘤（WDPMT）
• 目前仅上皮样间皮瘤有MIS诊断，WHO强调MIS是多学科诊断，无治疗指南

常规报告建议

• 国际癌症报告协作组织已发布间皮瘤报告指南第3版，为常规实践提供有价值资源

结论

• 形态学是间皮细胞增生分类的基石，免疫组化和分子研究在诊断和管理中作用增加；细胞学诊断有局限性，病理医生应结合临床、影像学和手术结果；间皮瘤诊断领域发展迅速，疑难病例需专家意见